Arriva dall'Inter nell'estate del 1968, insieme a Bet, quello che sarebbe diventato il suo gemello, oltre che cognato. E proprio con Bet, forma una strepitosa coppia centrale, capace di far dimenticare in breve la dolorosa cessione di Spinosi.
Libero dotato di grande tecnica, non rapidissimo, ma sempre ottimamente piazzato, bravo in fase di copertura, ma anche capace di impostare al meglio il gioco, Santarini, si impone presto all'attenzione generale come uno dei migliori liberi del nostro calcio. Nonostante una Roma non proprio trascendentale, sia lui che Bet riescono in breve ad attirare le attenzioni del settore tecnico delle squadre nazionali, tanto che nel 1971, proprio all'Olimpico, arriva l'esordio in maglia azzurra.
Nonostante gli altissimi livelli di rendimento espressi negli anni a seguire, l'avventura azzurra del forte difensore riminese si chiude ben presto, anche perchè i suoi concorrenti, a partire da Facchetti, possono vantare entrature che lui non ha, visto il modesto livello della società giallorossa in quel momento storico.
La sua nazionale, come del resto era stato per tanti, diventa perciò la Roma, ove gioca per la bellezza di tredici stagioni, attraversando l'intera epoca della Rometta di Anzalone e riuscendo ad assistere all'inizio della grande Roma di Dino Viola.
Che lui lascia proprio mentre sta cominciando il ciclo che la porterà ad un passo dal tetto d'Europa.

Nel 2015 entra a far parte della HALL OF FAME della Roma.